Betaferon 250 Mcg/ml 15x1 Fl Pdr Inj+solv Sp Voorg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Immuunsysteemaandoeningen De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shock-achtige symptomen en fatale afloop. Maagdarmstelselaandoeningen In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Betaferon, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie. Zenuwstelselaandoeningen Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3). Depressie en zelfmoordgedachten zijn bekend om in toenemende mate voor te komen bij de multipele sclerose populatie en in associatie met interferon gebruik. Patiënten die met Betaferon worden behandeld dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden. Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Betaferon en dienen passend te worden behandeld. Staken van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen (zie ook rubrieken 4.3 en 4.8). Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie en bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Dit product bevat humaan albumine en daarom brengt het een mogelijk risico van overdracht van virusziekten met zich mee. Een risico van het overbrengen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan niet worden uitgesloten. Laboratoriumonderzoek Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten. Behalve de onderzoeken die normaalgesproken nodig zijn voor de controle van patiënten met multipele sclerose, worden ook voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval na starten met de behandeling met Betaferon, en daarna periodiek bij het ontbreken van klinische symptomen de volgende onderzoeken aanbevolen: volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctie (bv. AST (ASAT), ALT (ALAT) en gamma-GT). Voor patiënten met anemie, trombocytopenie, leukopenie (alleen of in enige combinatie) kan een intensievere controle van het volledige bloedbeeld, met differentiële en trombocytentellingen noodzakelijk zijn. Patiënten die neutropenie ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden bewaakt op het ontwikkelen van koorts of een infectie. Er zijn meldingen geweest van trombocytopenie, met sluipende dalingen van het aantal trombocyten. Lever- en galaandoeningen Asymptomatische verhogingen van serumtransaminases, in de meeste gevallen licht van aard en van korte duur, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek met Betaferon werden behandeld. Net als bij andere bèta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Betaferon worden behandeld. De ernstigste gevallen kwamen dikwijls voor bij patiënten die aan andere geneesmiddelen of stoffen waren blootgesteld waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit of in aanwezigheid van comorbide, medische aandoeningen (bijvoorbeeld een metastaserende, maligne ziekte, ernstige infectie en sepsis, alcoholmisbruik). De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging. Het optreden van verhogingen van serumtransaminases zou moeten leiden tot nauwkeurige begeleiding en onderzoek. Staken van de therapie met Betaferon moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of indien ze met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht. Indien er geen klinische aanwijzingen zijn dat de lever beschadigd is en als de leverenzymen genormaliseerd zijn, kan overwogen worden opnieuw met de behandeling te beginnen. De leverfuncties dienen in dit geval regelmatig te worden gecontroleerd. Nier- en urinewegaandoeningen Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Nefrotisch syndroom Gevallen van nefrotisch syndroom met verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder collaberende focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP) zijn gemeld gedurende behandeling met interferon-bèta-producten. Gevallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen voorkomen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta. Periodieke controle op vroege tekenen of symptomen, zoals oedeem, proteïnurie en verminderde nierfunctie, wordt aanbevolen, vooral bij patiënten met een hoger risico op nierziekte. Bij nefrotisch syndroom is een snelle behandeling vereist en het stopzetten van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen. Hartaandoeningen Betaferon dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening. Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Betaferon. Hoewel Betaferon geen bekende direct-werkende cardiale toxiciteit heeft, kunnen symptomen van het griepachtig syndroom die samenhangen met bèta-interferonen voor patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte belastend zijn. Tijdens de postmarketing-periode zijn zeer zelden meldingen ontvangen van een verslechtering van de cardiale toestand bij patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte die tijdelijk in verband wordt gebracht met de start van behandeling met Betaferon. In zeldzame gevallen is cardiomyopathie gerapporteerd. Als dit optreedt en er een relatie met Betaferon wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt. Trombotische microangiopathie (TMA) en hemolytische anemie (HA) Bij gebruik van interferon bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder fatale gevallen. Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie. Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd serumlactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten (erytrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en nierfunctie aanbevolen. Bovendien zijn er bij interferon bèta-producten gevallen gemeld van HA die niet geassocieerd zijn met TMA, waaronder immuun-HA. Er zijn levensbedreigende en fatale gevallen gemeld. Gevallen van TMA en/of HA zijn gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen enkele weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon bèta optreden. Als TMA en/of HA wordt gediagnosticeerd en een relatie met Betaferon wordt vermoed, is een snelle behandeling vereist (waarbij in het geval van TMA plasmawisseling moet worden overwogen) en wordt onmiddellijk staken van Betaferon aanbevolen.

Overgevoeligheidsreacties Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties (zeldzame maar ernstige acute bijwerkingen zoals bronchospasme, anafylaxie en urticaria) optreden. Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Betaferon worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden. Reacties injectieplaats Reacties op de injectieplaats, waaronder infectie op de injectieplaats en necrose op de injectieplaats, zijn gemeld bij patiënten die Betaferon gebruiken (zie rubriek 4.8). Necrose op de injectieplaats kan omvangrijk zijn, en zowel de spierfascie als het vetweefsel kunnen erbij betrokken zijn en daarom kan dit littekenvorming tot gevolg hebben. In zeldzame gevallen kan débridement en, nog minder vaak, een huidtransplantatie noodzakelijk zijn en de genezing kan tot 6 maanden duren. Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of afvoer van vocht van de injectieplaats, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Betaferon worden gecontinueerd. Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Betaferon totdat genezing is opgetreden. Patiënten met een enkele laesie kunnen doorgaan met het gebruik van Betaferon mits de necrose niet te uitgebreid is, omdat bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Betaferon genezing van de necrose op de injectieplaats is opgetreden. Om het risico van infectie en necrose op de injectieplaats te minimaliseren, moet patiënten worden geadviseerd: • een aseptische injectietechniek te gebruiken • de injectieplaatsen bij elke dosis af te wisselen De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector. In het kernonderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd bij de meeste patiënten een autoinjector gebruikt. Er werden in dit onderzoek minder vaak injectieplaatsreacties en necrose waargenomen dan in de andere kernonderzoeken. De procedure voor het zelf toedienen door de patiënt moet periodiek worden beoordeeld, met name als er reacties op de injectieplaats zijn opgetreden. Immunogeniciteit Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat het gevaar van immunogeniciteit. In gecontroleerd klinisch onderzoek werden elke 3 maanden serummonsters verzameld voor het controleren op de ontwikkeling van antilichamen tegen Betaferon. In de verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken in relapsing-remitting multipele sclerose en secundair progressieve multipele sclerose ontwikkelde zich in het serum van tussen 23% en 41% van de patiënten een voor interferon bèta-1b neutraliserende activiteit, bevestigd door op zijn minst twee opeenvolgende positieve titers; van deze patiënten veranderde dit bij tussen 43% en 55% in een stabiele antilichaam-negatieve toestand (op basis van twee opeenvolgende negatieve titers) in de aansluitende observatieperiode van de onderscheiden studies. Het ontstaan van neutraliserende activiteit tijdens deze onderzoeken is geassocieerd met een vermindering van de klinische werkzaamheid uitsluitend met betrekking tot de recidiefactiviteit. Sommige analyses duiden er op dat dit effect bij patiënten met hoge titers neutraliserende activiteit groter zou kunnen zijn. In het onderzoek bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd ten minste eenmaal neutraliserende activiteit waargenomen, gemeten om de 6 maanden, bij 32% van de patiënten (89) die direct met Betaferon waren behandeld; hiervan keerde 60% (53) terug naar de negatieve status gebaseerd op de laatst beschikbare evaluatie binnen de periode van 5 jaar. In deze periode werd de ontwikkeling van neutraliserende activiteit gerelateerd aan een significante toename van nieuwe, actieve laesies en T2 laesievolume bij magnetic resonance imaging. Dit bleek echter niet gerelateerd te zijn aan een vermindering in klinische werkzaamheid (wat betreft tijd tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS), tijd tot bevestigde EDSS progressie en het aantal recidieven). Er zijn geen nieuwe ongewenste voorvallen in verband gebracht met de ontwikkeling van de neutraliserende activiteit. Er is in vitro aangetoond dat er een kruisreactie optreedt tussen Betaferon en natuurlijk interferon bèta. Er is echter geen in vivo onderzoek gedaan en de klinische relevantie is niet duidelijk. Er is weinig bekend over patiënten die een neutraliserende activiteit hebben ontwikkeld en de Betaferon-behandeling hebben afgemaakt. De beslissing om de behandeling voort te zetten of te staken moet gebaseerd zijn op alle aspecten van de ziektestatus van de patiënt in plaats van alleen op de status van de neutraliserende activiteit.

• patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten, en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen
• patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar
• patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert.

1 ml bevat na reconstitutie 250 microgram (8,0 miljoen IE) interferon bèta-1b.

Hulpstoffen: humaan albumine, mannitol.

Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd om na te gaan of Betaferon invloed heeft op andere geneesmiddelen of door andere geneesmiddelen beïnvloed wordt.

Gebruik van Betaferon in combinatie met andere geneesmiddelen die de reactie van het immuunsysteem veranderen is niet aanbevolen, met uitzondering van ontstekingsremmende geneesmiddelen van het type corticosteroïden en adrenocorticotroop hormoon (ACTH).

Voorzichtigheid is geboden wanneer Betaferon wordt toegediend in combinatie met: - geneesmiddelen die een bepaald leverenzymsysteem (bekend als het cytochroom P450-systeem) nodig hebben voor verwijdering uit het lichaam, bijvoorbeeld geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie (zoals fenytoïne).

• geneesmiddelen die de aanmaak van bloedcellen beïnvloeden.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af bij verdere behandeling. De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn of spierpijn), wat voornamelijk het gevolg is van de farmacologische werking van het geneesmiddel, en reacties op de injectieplaats. Reacties op de injectieplaats traden frequent op na toediening van Betaferon. Roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn, overgevoeligheid, infectie, necrose en niet-specifieke bijwerkingen werden significant in verband gebracht met behandeling met 250 microgram (8,0 miljoen IE) Betaferon. De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld, zijn onder andere trombotische microangiopathie (TMA) en hemolytische anemie (HA). In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Betaferon te verhogen (zie rubriek 4.2). Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector. Tabel met bijwerkingen De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies en uit de postmarketing surveillance (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)) van Betaferon gebruik. De meest toepasselijke MedDRA term wordt gebruikt om een bepaalde reactie te beschrijven en zijn synoniemen en verwante aandoeningen. Tabel 1: Bijwerkingen gebaseerd op rapporten van klinische onderzoeken en geïdentificeerd tijdens postmarketingsurveillance (frequenties – waar bekend – berekend op basis van gepoolde klinische studiedata) Systeem/orgaanklassen Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Frequentie niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfocytenaantal daling (<1.500/mm3), Witte bloedcellenaantal daling (< 3000/mm3), Absolute neutrofielen aantal daling (< 1500/mm3) Lymfadenopathie, Anemie Trombocytopenie Trombotische microangiopathie waaronder trombotische trombocytopenische purpura/ hemolytisch uremisch syndroom Hemolytische anemie Immuunsysteemaandoeningen Anafylactische reacties Capillaire-lek-syndroom bij reeds bestaande monoklonale gammopathie Endocriene aandoeningen Hypothyreoïdie Hyperthyreoïdie, Gestoorde schildklierfunctie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Gewichtstoename, Gewichtsafname Verhoogde bloedtriglyceriden Anorexie Psychische stoornissen Verwardheid Zelfmoordpoging (zie ook rubriek 4.4), Emotionele labiliteit Depressie, Angst Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn, Slapeloosheid Convulsie Duizeligheid Hartaandoeningen Tachycardie Cardiomyopathie Palpitate Bloedvataandoeningen Hypertensie Vasodilatatie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Dyspnoe Bronchospasme Pulmonale arteriële hypertensie Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn Pancreatitis Misselijkheid, Braken, Diarree Lever- en galaandoeningen Alanine aminotransferase verhoogd (ALAT > 5 maal basislijn) Aspartaat aminotransferase stijging (ASAT > 5 maal basislijn), Verhoogd bloed bilirubine Verhoogd gamma-glutamyltransferase, Hepatitis Leverbeschadiging, Leverfalen Huid- en onderhuidaandoeningen Uitslag, Huidaandoening Urticaria, Pruritus, Alopecia Huidverkleuring Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myalgie, Hypertonie, Artralgie Drug-induced lupus erythematosus Nier- en urinewegaandoeningen Aandrang Nefrotisch syndroom, Glomerulosclerose Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menorragie, Impotentie, Metrorragie Menstruatiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Reactie injectieplaats (diverse typen), Griepachtige symptomen (complex), Pijn, Koorts, Rillingen, Perifeer oedeem, Asthenie Necrose injectieplaats, Pijn op de borst, Malaise Transpireren a Bijwerkingen alleen afkomstig van postmarketing. b Van toepassing op de gehele klasse van interferon bèta-producten (zie rubriek 4.4). c Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie'. d levensbedreigende en/of fatale gevallen zijn gemeld. e laboratoriumafwijking f Reactie injectieplaats (diverse typen) omvat alle bijwerkingen die optreden op de injectieplaats (behalve necrose op de injectieplaats), bijv. de volgende termen: atrofie op de injectieplaats, oedeem op de injectieplaats, bloeding op de injectieplaats, overgevoeligheid op de injectieplaats, infectie op de injectieplaats, ontsteking op de injectieplaats, massa op de injectieplaats, pijn en reactie op de injectieplaats. g Griepachtige symptomencomplex duidt op griepsyndroom en/of een combinatie van ten minste twee bijwerkingen van koorts, rillingen, myalgie, malaise, zweten. Pulmonale arteriële hypertensie Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na aanvang van de behandeling met interferon bèta.

- Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta humane albumine of voor één van de in"Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
- Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten .
- Patiënten met gedecompenseerde leverziekte.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) uit interferon bèta registers, nationale registers en postmarketingervaring laat geen verhoogd risico zien op ernstige aangeboren afwijkingen na blootstelling aan interferon bèta voorafgaand aan de conceptie of blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester is echter onduidelijk, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van interferon bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap, en de behandeling waarschijnlijk werd onderbroken toen de zwangerschap werd vastgesteld en/of bevestigd. Er is zeer beperkte ervaring met blootstelling tijdens het tweede en derde trimester. Op basis van diergegevens (zie rubriek 5.3) is er een mogelijk verhoogd risico op spontane abortus. Het risico van spontane abortussen bij zwangere vrouwen die aan interferon bèta worden blootgesteld, kan op basis van de momenteel beschikbare gegevens niet adequaat worden geëvalueerd, maar de gegevens wijzen niet op een verhoogd risico tot dusver. Indien klinisch noodzakelijk, kan het gebruik van Betaferon tijdens de zwangerschap worden overwogen. Borstvoeding Beperkt beschikbare informatie over de overdracht van interferon bèta-1b in de moedermelk, samen met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon bèta, wijst er op dat de niveaus van interferon bèta-1b uitgescheiden in moedermelk verwaarloosbaar zijn. Er worden geen schadelijke effecten verwacht op de pasgeborene/zuigeling die borstvoeding krijgt. Betaferon kan gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Er is geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd (zie rubriek 5.3).

Volwassenen

• Aanbevolen dosis: 250 mcg (8,0 miljoen IE) (= 1 ml gereconstitueerde oplossing), om de dag subcutaan inspuiten

Kinderen > 12 jaar

• Beperkte klinische gegevens
• Aanvang van de behandeling: dosistitratie (start met 62,5 microgram (0,25 ml) subcutaan om de dag en langzaam verhogen naar een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag)

Toedieningswijze

• Subcutane toediening
• Om gelyofiliseerd interferon beta-1b te reconstitueren voor injectie, dienen de geleverde voorgevulde spuit met oplosmiddel en een naald te worden gebruikt om de 1,2 ml oplosmiddel (natriumchlorideoplossing, 5,4 mg/ml (0,54% g/v)) te injecteren in de flacon met Betaferon. Het poeder volledig oplossen zonder schudden. Trek na de reconstitutie 1,0 ml uit de flacon op in de spuit om 250 microgram Betaferon toe te dienen.