Bipressil 10mg/ 5mg Filmomh Tabl 90

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Alle waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor gebruik ten aanzien van de aparte bestanddelen zijn van toepassing op Bipressil. Hypotensie: ACE-remmers kunnen een bloeddrukdaling teweegbrengen. Symptomatische hypotensie komt zelden voor bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie en komt eerder voor bij patiënten met volumedepletie bijvoorbeeld ten gevolge van behandeling met diuretica, een zoutarme voeding, dialyse, diarree of braken, of bij patiënten met een ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Bij patiënten met symptomatisch hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie werd symptomatische hypotensie waargenomen. Dit zal het meest waarschijnlijk optreden bij patiënten met een ernstigere graad van hartfalen, wat blijkt uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica, hyponatriëmie of functionele nierfunctiestoornissen. Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie, moet het opstarten van de behandeling en de dosisaanpassing zorgvuldig worden gecontroleerd. Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor patiënten met ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte bij wie een overmatige bloeddrukdaling aanleiding zou kunnen geven tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident (CVA). Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt op de rug te worden gelegd en indien nodig moet een intraveneus infuus van een natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) worden aangelegd. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die gewoonlijk zonder enig probleem kunnen worden toegediend wanneer de bloeddruk gestegen is na volume-expansie. Bij sommige patiënten met congestief hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan er een bijkomende verlaging van de systemische bloeddruk optreden met perindopril. Dit effect is verwacht en is gewoonlijk geen reden om de behandeling stop te zetten. Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan een dosisverlaging of een geleidelijke stopzetting van de behandeling, gebruikmakend van de afzonderlijke bestanddelen, nodig zijn. Overgevoeligheid/Angio-oedeem: In zeldzame gevallen werd angio-oedeem van het gezicht, de ledematen, lippen, slijmvliezen, tong, glottis en/of larynx gemeld bij patiënten die met ACE-remmers, waaronder perindopril, behandeld werden (zie rubriek 4.8). Dit kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. In deze gevallen moet de behandeling met Bipressil onmiddellijk worden stopgezet. Therapie met bètablokker moet worden voortgezet. Er moet passende controle worden ingesteld en doorgevoerd tot alle symptomen zijn verdwenen. In die gevallen waarbij de zwelling tot het gezicht en de lippen beperkt bleef, verdween deze doorgaans zonder behandeling, hoewel antihistamines bij het verzachten van de symptomen nuttig zijn gebleken. Angio-oedeem in combinatie met larynxoedeem kan dodelijk zijn. In de gevallen waarbij de tong, glottis of larynx betrokken zijn, wat tot obstructie van de luchtwegen kan leiden, moet onmiddellijk een noodbehandeling worden gestart. Deze behandeling kan bestaan uit het toedienen van epinefrine en/of het actief openhouden van de luchtwegen. De patiënt moet voortdurend medisch begeleid worden totdat de symptomen volledig en blijvend zijn verdwenen. Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem die niet werd veroorzaakt door behandeling met een ACE-remmer, lopen meer risico op een angio-oedeem tijdens het ontvangen van een ACE-remmer (zie rubriek 4.3). Intestinaal angio-oedeem werd zelden gemeld bij patiënten die behandeld werden met ACE-remmers. Deze patiënten hadden pijn in de buik (met of zonder misselijkheid of braken); in bepaalde gevallen was er geen voorafgaand faciaal angio-oedeem en waren de C-1-esteraseniveaus normaal. Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd door middel van een CT-scan of ultrasoon onderzoek van de buik, of tijdens een chirurgische ingreep; de symptomen verdwenen nadat de behandeling met ACE-remmer werd stopgezet. Intestinaal angio-oedeem moet worden opgenomen in de differentiële diagnose van patiënten met buikpijn die ACE-remmers gebruiken. De combinatie van perindopril met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd wegens het verhoogde risico van angio-oedeem (zie rubriek 4.3). Behandeling met sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag er niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan met de behandeling met perindopril worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met NEP�remmers (bijv.racecadotril), mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) kan leiden tot een verhoogd risico op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsstoornis) (zie rubriek 4.5). Voorzorg is geboden bij het instellen van racecadotril, mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) bij een patiënt die al een ACE-remmer gebruikt. Leverfalen: In zeldzame gevallen zijn ACE-remmers geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische icterus en overgaat in fulminante levernecrose, en (soms) de dood tot gevolg heeft. Het mechanisme achter dit syndroom is niet bekend. Met ACE-remmers behandelde patiënten die geelzucht ontwikkelen of bij wie een duidelijke stijging van leverenzymen wordt geconstateerd dienen te stoppen met de ACE-remmer en een adequate medische controle te ondergaan (zie rubriek 4.8). Ras: ACE-remmers veroorzaken vaker angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten. Net als andere ACE-remmers is perindopril mogelijk minder effectief voor verlaging van de bloeddruk bij het negroïde ras dan bij het niet-negroïde ras, mogelijk door een hogere prevalentie van lage renineconcentraties in de zwarte hypertensieve populatie. Hoest: Bij gebruik van ACE-remmers is hoest gerapporteerd. Het gaat om een niet-productieve en hardnekkige hoest, die ophoudt na het stopzetten van de behandeling. Door ACE-remmers veroorzaakte hoest moet beschouwd worden als onderdeel van de differentiële diagnose van hoest. Hyperkaliëmie: Bij sommige patiënten die met ACE-remmers, inclusief perindopril, werden behandeld, zijn stijgingen van de serumkaliumspiegel waargenomen; ACE-remmers kunnen hyperkaliëmie veroorzaken omdat ze de afgifte van aldosteron remmen. Het effect is doorgaans niet significant bij patiënten met een normale nierfunctie. Patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van hyperkaliëmie zijn patiënten met nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, een hoge leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, bijkomende gebeurtenissen, in het bijzonder dehydratie, acuut hartdecompensatie, metabole acidose, of patiënten die tegelijkertijd kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers gebruiken, of patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die geassocieerd worden met stijgingen van de serumkaliumspiegel (bijv. heparine, cotrimoxazol, ook bekend als trimethoprim/sulfamethoxazol) en met name aldosteron-antagonisten of angiotensinereceptorblokkers. Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumhoudende zoutvervangers kunnen vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie leiden tot een aanzienlijk verhoogde serumkaliumspiegel. Hyperkaliëmie kan ernstige, soms fatale aritmie veroorzaken. Kaliumsparende diuretica en angiotensinereceptorblokkers dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten die ACE-remmers gebruiken, en de serumkaliumspiegel en nierfunctie dienen gecontroleerd te worden. Als gelijktijdig gebruik van bovenvermelde middelen geïndiceerd is, dienen ze voorzichtig gebruikt te worden en moet de serumkaliumspiegel regelmatig gecontroleerd worden (zie rubriek 4.5). In combinatie met lithium: Het gelijktijdig gebruik van lithium en perindopril wordt in het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Combinatie met kaliumsparende geneesmiddelen, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers: De combinatie van perindopril en kaliumsparende geneesmiddelen, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers wordt in het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS): Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II�receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie. Combinatie met calciumantagonisten, klasse I antiaritmica en centraal werkende antihypertensiva: Combinatie van bisoprolol met calciumantagonisten van het type verapamil of diltiazem, met klasse I antiaritmica en met centraal werkende antihypertensiva wordt in het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Stoppen van de behandeling: Abrupt stopzetten van de therapie met een bètablokker dient te worden vermeden, met name bij patiënten met ischemische hartziekte, omdat dit kan leiden tot transitionele verslechtering van de harttoestand. De dosering dient geleidelijk te worden verlaagd, gebruikmakend van de afzonderlijke bestanddelen, in het ideale geval in een periode van twee weken, terwijl tegelijkertijd de vervangingstherapie, indien noodzakelijk, wordt gestart. Bradycardie: Indien de hartfrequentie bij rust tijdens de behandeling lager dan 50-55 slagen per minuut wordt en de patiënt symptomen gerelateerd aan bradycardie ervaart, dient Bipressil te worden neergetitreerd, gebruikmakend van de afzonderlijke bestanddelen met een geschikte dosis bisoprolol. Eerstegraads AV-blok: Gezien hun negatieve dromotrope effect dienen bètablokkers met voorzorg te worden toegediend aan patiënten met eerstegraads AV-blok. Aorta- en mitralisstenose / hypertrofische cardiomyopathie: Evenals andere ACE-remmers dient ook perindopril met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met mitralisstenose en obstructie in de uitstroom van het linker ventrikel zoals aortastenose of hypertrofische cardiomyopathie. Prinzmetal angina pectoris: Er zijn gevallen van coronaire vasospasmen waargenomen. Ondanks de hoge bèta-1-selectiviteit kunnen aanvallen van angina-pectoris niet volledig worden uitgesloten wanneer bisoprolol wordt toegediend aan patiënten met Prinzmetal angina pectoris. Verminderde nierfunctie: In geval van verminderde nierfunctie dient de dagelijkse dosis Bipressil te worden aangepast naargelang van de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Gebruikelijke controle van kalium en creatinine maakt bij deze patiënten deel uit van de normale medische praktijk (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met symptomatisch hartfalen kan de hypotensie na het opstarten van de behandeling met ACE-remmers leiden tot verdere verstoring van de nierfunctie. Acute nierfalen, gewoonlijk reversibel, werd in deze situatie gerapporteerd. Bij sommige patiënten met bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier, die werden behandeld met ACE-remmers, werd verhoging van bloedureum en serumcreatinine waargenomen, wat doorgaans omkeerbaar was na het stopzetten van de behandeling. Dit is vooral te verwachten bij patiënten met renale insufficiëntie. Indien er ook sprake is van renovasculaire hypertensie geldt een verhoogd risico op ernstige hypotensie en renale insufficiëntie. Bij deze patiënten dient de behandeling onder nauwgezet medisch toezicht te worden gestart met lage doses en zorgvuldige dosistitratie. Aangezien de behandeling met diuretica een bijdragende factor aan het bovenstaande kan zijn, dient hiermee te worden gestopt en dient de nierfunctie te worden gecontroleerd tijdens de eerste weken van de behandeling. Sommige hypertensiepatiënten zonder klaarblijkelijke voorgeschiedenis van renovasculaire ziekte ontwikkelden verhoogde bloedureum- en serumcreatininewaarden, doorgaans in lichte mate en van tijdelijke aard, voornamelijk wanneer perindopril samen met een diureticum werd toegediend. Het is waarschijnlijker dat dit optreedt bij patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde nierfunctie. Het verlagen van de dosis en/of onderbreken van de behandeling met een diureticum en/of perindopril kan noodzakelijk zijn. Renovasculaire hypertensie: Er is een verhoogd risico van hypotensie en renale insufficiëntie wanneer patiënten met bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier worden behandeld met ACE- remmers (zie rubriek 4.3). Behandeling met diuretica kan een bijdragende factor zijn. Er kan verlies van de nierfunctie optreden met slechts kleine veranderingen in het serumcreatinine, zelfs bij patiënten met unilaterale arteria renalis stenose. Niertransplantatie: Er is geen ervaring met de toediening van perindopril-arginine bij patiënten met een recente niertransplantatie. Hemodialysepatiënten: Anafylactoïde reacties werden gerapporteerd bij patiënten die gedialyseerd werden met high-fluxmembranen en die gelijktijdig behandeld werden met een ACE-remmer. Bij deze patiënten dient het gebruik van een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensiva te worden overwogen. Anafylactoïde reacties tijdens LDL- (lage-dichtheid-lipoproteïne) aferese: Bij patiënten die ACE-remmers kregen tijdens LDL-aferese met dextraansulfaat werden zelden levensbedreigende anafylactoïde reacties gemeld. Deze reacties werden vermeden door de behandeling met ACE-remmers vóór elke aferese tijdelijk te onderbreken. Anafylactoïde reacties tijdens desensitisatie: Bij patiënten die ACE-remmende medicijnen toegediend kregen tijdens een desensitisatiebehandeling (bijv. hymenopteragif) werden anafylactoïde reacties gemeld. Bij diezelfde patiënten werden deze reacties vermeden wanneer de behandeling met ACE-remmers tijdelijk werd onderbroken, maar ze deden zich opnieuw voor na onachtzame hervatting van de medicatie. Zoals ook met andere bètablokkers het geval is, kan bisoprolol zowel de gevoeligheid voor allergenen als de ernst van anafylactoïde reacties doen toenemen. Behandeling met adrenaline levert niet altijd het verwachte therapeutische effect op. Neutropenie/Agranulocytose/Trombocytopenie/Anemie: Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patiënten die met ACE-remmers behandeld werden. Bij patiënten met een normale nierfunctie en zonder andere complicerende factoren treedt neutropenie zelden op. Perindopril dient met grote voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met collageen vaatlijden, bij een behandeling met immunosuppressiva, behandeling met allopurinol of procaïnamide, of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral wanneer er een voorgeschiedenis van verminderde nierfunctie is. Enkele van deze patiënten kregen ernstige infecties, die in bepaalde gevallen niet konden worden genezen met intensieve antibioticatherapie. Als perindopril bij dergelijke patiënten wordt gebruikt, wordt aangeraden om de witte bloedcellen regelmatig te tellen. De patiënten worden ook verzocht om alle tekenen van ontsteking (bijv. keelpijn, koorts) te melden. Bronchospasme (bronchiale astma,obstructieve luchtwegziekten): Bij bronchiale astma of andere chronische obstructieve longziekten die symptomen kunnen veroorzaken, dient bronchodilatatietherapie gelijktijdig te worden gegeven. Incidenteel kan een toename van de luchtwegweerstand optreden wanneer bètablokkers worden gebruikt bij patiënten met astma en daarom moet de dosis bèta-2-stimulantia mogelijk worden verhoogd. Patiënten met diabetes: Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Bipressil bij patiënten met diabetes mellitus die grote schommelingen in de bloedglucosewaarden vertonen. Symptomen van hypoglykemie kunnen door bètablokkers worden gemaskeerd. Streng vasten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die streng vasten. Perifere arteriële occlusieve ziekte: De symptomen kunnen verergeren bij het gebruik van bètablokkers, met name bij het starten van de therapie. Anesthesie: Bij patiënten die onder algehele narcose gaan, vermindert bètablokkade de incidentie van aritmieën en myocardiale ischemie tijdens de inductie en intubatie en de postoperatieve fase. Op dit moment wordt aanbevolen de bètablokkade tijdens de operatie voort te laten duren. De anesthesist moet zich bewust zijn van de bètablokkade gezien de mogelijke interactie met andere geneesmiddelen, resulterend in brady�aritmieën, afzwakking van de reflextachycardie en verminderd reflexvermogen om bloedverlies te compenseren. Als het noodzakelijk geacht wordt om te stoppen met het gebruik van bètablokkers voorafgaand aan de operatie, moet dit geleidelijk gedaan worden en dient dit circa 48 uur voor de narcose voltooid te zijn. Bij patiënten die een grote operatie ondergaan of bij anesthesie met middelen die hypotensie veroorzaken, kan perindopril de vorming van angiotensine-II blokkeren als gevolg van compenserende renine-afgifte. De behandeling moet één dag voor de operatie worden stopgezet. Eventueel optredende hypotensie die wordt toegeschreven aan dit mechanisme, kan door volume-expansie worden gecorrigeerd. Psoriasis: Bij patiënten met psoriasis of met psoriasis in de anamnese dienen bètablokkers alleen te worden voorgeschreven na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico's. Feochromocytoom: Bij patiënten met bekend of vermoed feochromocytoom dient bisoprolol altijd in combinatie met een alfa�receptorblokker te worden gegeven. Thyrotoxicose: Door behandeling met bisoprolol kunnen de symptomen van thyrotoxicose worden gemaskeerd. Primair aldosteronisme: Patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in het algemeen niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van dit product niet aanbevolen. Zwangerschap: Tenzij het voortzetten van ACE-remmertherapie als essentieel wordt beschouwd, dienen patiënten die zwanger willen worden te worden overgeschakeld op alternatieve antihypertensiva met een erkend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk te worden stopgezet en dient, indien van toepassing, een alternatieve therapie te worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Hartfalen: Er is geen therapeutische ervaring met de behandeling met bisoprolol van hartfalen bij patiënten met de volgende ziekten en aandoeningen: • insulineafhankelijke diabetes mellitus (type 1), • ernstige verminderde nierfunctie, • ernstige afgenomen leverfunctie, • restrictieve cardiomyopathie, • aangeboren hartziekte, • hemodynamische significante organische hartklepziekte, • myocardinfarct binnen de afgelopen 3 maanden. Hulpstoffen: Natriumgehalte Bipressil bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet en is dus in wezen 'natriumvrij'.

Als vervangingstherapie voor de behandeling van:

• hypertensie,
• stabiele coronaire hartziekte (bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct en/of revascularisatie),
• stabiel chronisch hartfalen met verminderde systolische linkerventrikelfunctie

bij volwassen patiënten die adequaat onder controle zijn met bisoprolol en perindopril die tegelijkertijd worden toegediend in dezelfde doses als in het combinatiepreparaat.

• De werkzame stoffen in dit medicijn zijn bisoprololfumaraat en perindopril arginine. Elke Bipressil tablet bevat 10 mg bisoprololfumaraat overeenkomend met 8,49 mg bisoprolol en 5 mg perindopril arginine overeenkomend met 3,395 mg perindopril.

• De andere stoffen in dit medicijn zijn : microkristallijne cellulose PH 102 (E460), calciumcarbonaat (E170), gepregelatineerd maiszetmeel, natriumzetmeelglycolaat type A (E468), watervrij colloïdaal siliciumdioxide (E551), magnesiumstearaat (E572), natriumcroscarmellose (E468), glycerol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) en gezuiverd water.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties tussen bisoprolol en perindopril waargenomen in een interactiestudie onder gezonde vrijwilligers. Alleen de informatie over interacties met andere middelen die bekend zijn voor de afzonderlijke werkzame stoffen wordt hieronder vermeld. Geneesmiddelen die het risico op angio-oedeem verhogen: Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd omdat dit het risico op angio-oedeem verhoogt (zie rubriek 4.3 en 4.4). Sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Perindopril-therapie mag niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan worden ingesteld (zie rubriek 4.3 en 4.4). Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met racecadotril, mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) kan leiden tot een verhoogd risico op angio-oedeem (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die hyperkaliëmie induceren: Hoewel de serumkaliumspiegel doorgaans binnen normale grenswaarden blijft, kan hyperkaliëmie optreden bij sommige patiënten die met Bipressil behandeld worden. Sommige geneesmiddelen of therapeutische klassen kunnen het optreden van hyperkaliëmie verhogen: aliskiren, kaliumzouten, kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, triamtereen of amiloride), ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten, NSAID's, heparinen, immunosuppressiva zoals ciclosporine of tacrolimus, trimethoprim en cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), aangezien bekend is dat trimethoprim werkt als een kaliumsparend diureticum zoals amiloride. De combinatie van deze geneesmiddelen verhoogt het risico op hyperkaliëmie. Daarom wordt de combinatie van Bipressil en bovengenoemde geneesmiddelen niet aanbevolen. Indien gelijktijdig gebruik aangewezen is, moeten ze met voorzorg en frequente controle van de serumkaliumspiegel gebruikt worden. Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) Aliskiren: Het gelijktijdige gebruik van Bipressil en aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes of verminderde nierfunctie, in verband met risico op hyperkaliëmie, verslechtering van de nierfunctie en toename van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Extracorporale behandelingen: Extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken, zoals dialyse of hemofiltratie met bepaalde hogefluxmembranen (bijv. polyacrylonitrilmembranen) en aferese van lagedichtheidlipoproteïne met dextraansulfaat wegens verhoogd risico van ernstige anafylactoïde reacties (zie rubriek 4.3). Als een dergelijke behandeling noodzakelijk is, moet het gebruik van een ander type dialysemembraan of een andere klasse van antihypertensiva worden overwogen. Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Met betrekking tot bisoprolol Centraal werkende antihypertensiva zoals clonidine en andere (bijv. methyldopa, moxonidine, rilmenidine): Gelijktijdig gebruik van centraal werkende antihypertensiva kan hartfalen verergeren door verlaging van de centrale sympathische tonus (verlaging van de hartslag en het hartminuutvolume, vaatverwijding). Abrupt staken van de behandeling kan het risico op reboundhypertensie verhogen, met name voorafgaand aan neertitratie van bètablokkertherapie. Klasse I antiaritmica (bijv. kinidine, disopyramide, lidocaïne, fenytoïne, flecaïnide, propafenon): Het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd kan versterkt worden en het negatieve inotrope effect kan verhoogd worden. Calciumantagonisten van het verapamiltype en in mindere mate van het diltiazemtype:

Negatieve werking op de contractiliteit en atrioventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil bij patiënten die worden behandeld met bètablokkers kan leiden tot ernstige hypotensie en atrioventriculair blok. Met betrekking tot perindopril Aliskiren: Bij patiënten anders dan diabetes- of patiënten met verminderde nierfunctie nemen het risico van hyperkaliëmie, het verminderen van de nierfunctie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit toe. Gelijktijdige behandeling met ACE-remmer en angiotensine-receptorblokker: Uit gegevens van klinische onderzoeken blijkt dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine�aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II�receptorblokkers of aliskiren geassocieerd is met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkelvoudig op het RAAS inwerkend middel (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1). De literatuur vermeldt dat bij patiënten met vastgestelde atherosclerotische ziekte, hartfalen, of diabetes met eindorgaanbeschadiging, gelijktijdige behandeling met ACE-remmer en angiotensine-receptorblokker wordt geassocieerd met een hogere frequentie van hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en verslechtering van de nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel renine-angiotensine�aldosteronsysteemagens. Dubbele blokkade (bijv. door het combineren van een ACE-remmer met een angiotensine-II-receptorantagonist) dient beperkt te blijven tot individueel gedefinieerde gevallen met nauwlettende controle van de nierfunctie, kaliumspiegels en bloeddruk. Estramustine: Risico op meer bijwerkingen als angioneurotisch oedeem (angio-oedeem). Kaliumsparende diuretica (bijv. triamtereen, amiloride...), kaliumzouten: (Mogelijk letale) hyperkaliëmie, met name in combinatie met verminderde nierfunctie (additieve hyperkaliëmische effecten). De combinatie van perindopril en bovengenoemde geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Als gelijktijdig gebruik echter toch is geïndiceerd, dienen deze middelen met voorzichtigheid te worden gebruikt en moet de serumkaliumconcentratie regelmatig worden gecontroleerd. Zie hieronder voor het gebruik van spironolacton bij hartfalen. Lithium: Er zijn reversibele stijgingen van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit gemeld bij gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Het gebruik van perindopril met lithium wordt niet aanbevolen, maar als de combinatie noodzakelijk blijkt dienen de serumlithiumspiegels zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik dat speciale zorg vereist Met betrekking tot bisoprolol en perindopril Antidiabetica (insuline, orale hypoglycaemica): Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetica (insuline, orale hypoglycaemica) een verhoogd bloedglucoseverlagend effect kan veroorzaken met een risico op hypoglykemie. Het optreden van dit verschijnsel leek waarschijnlijker tijdens de eerste weken van combinatiebehandeling en bij patiënten met verminderde nierfunctie. Gelijktijdige toediening van bisoprolol met insuline en orale antidiabetesmiddelen kan het bloedsuikerverlagende effect doen toenemen. Blokkade van β-adrenoreceptoren kan symptomen van hypoglykemie maskeren. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) waaronder acetylsalicylzuur ≥3 g/dag: De toediening van Bipressil met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire doseringsschema's, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAID's) kan het antihypertensieve effect van bisoprolol en perindopril verminderen. Daarnaast kan gelijktijdig gebruik van ACE-remmers en NSAID's tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie leiden, waaronder een mogelijk acuut nierfalen en een stijging van de serumkaliumspiegel, vooral bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierwerking. De combinatie moet met grote voorzichtigheid worden toegediend, in het bijzonder bij ouderen. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd worden en de nierfunctie moet zorgvuldig worden gecontroleerd na het starten van de gelijktijdige behandeling, en op geregelde tijdstippen erna. Antihypertensieve middelen en vasodilatatoren: Gelijktijdig gebruik met antihypertensiva, vasodilatatoren (zoals nitroglycerine, andere nitraten of andere vasodilatatoren) of met andere medicaties met een bloeddrukverlagend vermogen (bijv. tricyclische antidepressiva, barbituraten, fenothiazinen) kan het risico van hypotensieve effecten van perindopril en bisoprolol verhogen. Tricyclische antidepressiva/antipsychotica/anesthetica: Gelijktijdig gebruik van bepaalde anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE�remmers kunnen leiden tot verdere verlaging van de bloeddruk. Gelijktijdig gebruik van bisoprolol met anesthetica kan leiden tot een verminderde reflextachycardie en een verhoogd risico van hypotensie. Sympathicomimetica: Bèta-sympathomimetica (bijv. isoprenaline, dobutamine): combinatie met bisoprolol kan de effecten van beide middelen verminderen. Sympathomimetica die zowel bèta- als alfa-adrenoceptoren activeren (bijv. norepinefrine, epinefrine): combinatie met bisoprolol kan de alfa-adrenoceptor-gemedieerde vasoconstrictieve effecten van deze middelen onthullen, wat leidt tot bloeddrukstijging en verergerde claudicatio intermittens. Dergelijke interacties worden beschouwd als waarschijnlijker met niet-selectieve bètablokkers. Sympathicomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE-remmers verminderen. Met betrekking tot bisoprolol Calciumantagonisten van het dihydropyridine-type zoals felodipine en amlodipine: Gelijktijdig gebruik kan het risico van hypotensie verhogen en een toename van het risico van een verdere verslechtering van de ventriculaire pompfunctie kan bij patiënten met hartfalen niet worden uitgesloten. Klasse III antiaritmica (bijvoorbeeld amiodaron): Het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd kan versterkt worden. Parasympathicomimetica: Gelijktijdig gebruik kan de atrioventriculaire geleidingstijd en het risico op bradycardie verhogen.

Lokaal gebruik van bètablokkers (bijvoorbeeld oogdruppels voor de behandeling van glaucoom): Gelijktijdig gebruik kan de systemische effecten van bisoprolol versterken. Digitalisglycosiden: Vermindering van hartfrequentie, toename van de atrioventriculaire geleidingstijd. Met betrekking tot perindopril Baclofen: Verhoogd antihypertensief effect. Controleer de bloeddruk regelmatig en pas de dosering van het antihypertensivum indien nodig aan. Niet-kaliumsparende diuretica: Patiënten die diuretica gebruiken, en met name degenen met volume- en/of zoutdepletie, kunnen overmatige bloeddrukverlaging ervaren na het instellen van de therapie met een ACE-remmer. De kans op hypotensieve effecten kan worden verlaagd door stopzetting van het diureticum, door het volume of de zoutinname te verhogen voorafgaand aan het instellen van de therapie met lage en toenemende doses perindopril. Bij arteriële hypertensie, wanneer eerdere diureticumtherapie mogelijk zout-/volumedepletie heeft veroorzaakt, moet het diureticum worden stopgezet alvorens met de ACE-remmer te beginnen, in welk geval daarna een niet-kaliumsparend diureticum kan worden geïntroduceerd, of moet met de ACE-remmer worden gestart in een lage dosis die geleidelijk wordt verhoogd. Bij met diureticum behandeld congestief hartfalen dient de ACE-remmer in een zeer lage dosis te worden gestart, mogelijk na het verlagen van de dosis van het bijbehorende niet-kaliumsparende diureticum. In alle gevallen moet de nierfunctie (creatinineniveaus) gedurende de eerste paar weken van de ACE�remmertherapie gecontroleerd worden. Kaliumsparende diuretica (eplerenon, spironolacton): Met eplerenon of spironolacton in doses van 12,5 mg tot 50 mg per dag en met lage doses ACE-remmers: Bij de behandeling van klasse II-IV hartfalen (NYHA) met een ejectiefractie < 40% en eerdere behandeling met ACE-remmers en lisdiuretica bestaat het risico van mogelijk dodelijke hyperkaliëmie, met name wanneer de voorschrijfaanbevelingen ten aanzien van deze combinatie niet worden nageleefd. Controleer alvorens met de combinatie te starten of er geen hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie is. Een nauwgezette controle van de kaliëmie en creatininemie wordt aanbevolen in de eerste maand van de behandeling, in het begin eenmaal per week en daarna maandelijks. Combinatiegebruik waarmee rekening moet worden gehouden Met betrekking tot bisoprolol Mefloquine: Verhoogd risico op bradycardie. Monoamineoxidase-remmers (met uitzondering van MAO-B-remmers): Versterkt hypotensief effect van bètablokkers, maar ook risico van hypertensieve crisis. Met betrekking tot perindopril Goud: Nitritoïde reacties (symptomen zijn onder meer roodheid van het gezicht, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die gelijktijdig met injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) en een ACE-remmer als perindopril worden behandeld.

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk medicijn kan ook dit medicijn bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Stop met het innemen van het medicijn en raadpleeg onmiddellijk een arts als u één van de volgende bijwerkingen ervaart:

 ernstige duizeligheid of flauwvallen als gevolg van lage bloeddruk (vaak - komt voor bij niet meer dan 1 op de 10 mensen),

 verslechtering van het hartfalen wat leidt tot meer kortademigheid en/of vocht vasthouden (vaak - komt voor bij niet meer dan 1 op de 10 mensen),

 zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel, ademhalingsproblemen door angio-oedeem (soms - komt voor bij niet meer dan 1 op de 100 mensen),

 plotseling piepende ademhaling, pijn op de borst, kortademigheid of ademhalingsproblemen (bronchospasme) (soms - komt voor bij niet meer dan 1 op de 100 mensen),

 ongewoon snelle of onregelmatige hartslag, pijn op de borst (angina pectoris) of hartaanval (zeer zelden - komt voor bij niet meer dan 1 op de 10 000 mensen),

 zwak gevoel in armen of benen, of spraakproblemen, wat zou kunnen wijzen op een beroerte (zeer zelden - komt voor bij niet meer dan 1 op de 10 000 mensen),

 ontsteking van de pancreas, wat kan leiden tot hevige buik- en rugpijn gecombineerd met een zeer ziek gevoel (zeer zelden - komt voor bij niet meer dan 1 op de 10 000 mensen),

 geelkleuring van de huid of ogen, wat op hepatitis zou kunnen wijzen (zeer zelden - komt voor bij niet meer dan 1 op de 10 000 mensen),

 huiduitslag, die vaak begint als rode, jeukende vlekken op gezicht, armen of benen (erythema multiforme) (zeer zelden - komt voor bij niet meer dan 1 op de 10 000 mensen).

4.3 Contra-indicaties • Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, of voor een andere ACE-remmer • Acuut hartfalen of gedurende episoden van decompensatie bij hartfalen waarbij i.v. inotrope therapie vereist is • Cardiogene shock • Tweede- of derdegraads AV-blok (zonder pacemaker) • Sick sinus-syndroom • Sino-atriaal blok • Symptomatische bradycardie • Symptomatische hypotensie • Ernstige vormen van bronchiaal astma of ernstige chronische obstructieve luchtwegaandoeningen • Late stadia van perifere arteriële occlusieve aandoeningen of ernstige vormen van het syndroom van Raynaud • Onbehandeld feochromocytoom (zie rubriek 4.4) • Metabole acidose • Een voorgeschiedenis van angio-oedeem na eerdere behandeling met een ACE-remmer (zie rubiek 4.4) • Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem • Tweede en derde trimester van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) • Het gelijktijdig gebruik van Bipressil met aliskiren-bevattende geneesmiddelen bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR <60 ml/min/1,73 m2 ) (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1) • Gelijktijdig gebruik met sacubitril/valsartan therapie. Bipressil mag niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan worden gestart (zie rubrieken 4.4 en 4.5) • Extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken (zie rubriek 4.5) • Aanzienlijke bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap:

Op basis van bestaande gegevens over de afzonderlijke bestanddelen wordt het gebruik van Bipressil niet aanbevolen in het eerste trimester van de zwangerschap en is het gecontra-indiceerd in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Bisoprolol Bisoprolol heeft farmacologische effecten die schadelijke gevolgen kunnen hebben op de zwangerschap en/of de foetus/pasgeborene (verminderde doorbloeding van de placenta geassocieerd met groeiachterstand, intra-uteriene dood, abortus of voortijdige bevalling en bijwerkingen (bijvoorbeeld hypoglykemie en bradycardie) kunnen optreden bij de foetus en de pasgeborene). Indien behandeling met β-adrenoreceptorblokkers noodzakelijk is, dan hebben β1-selectieve adrenoreceptorblokkers de voorkeur. Bisoprolol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, behalve als het duidelijk noodzakelijk is. Als behandeling met bisoprolol noodzakelijk geacht wordt, dienen de uteroplacentaire doorbloeding en de groei van de foetus gecontroleerd te worden. Als er schadelijke gevolgen voor de zwangerschap of de foetus optreden, moet een alternatieve behandeling overwogen worden. De pasgeborene moet nauwkeurig gevolgd worden. Over het algemeen zijn symptomen van hypoglykemie en bradycardie binnen de eerste 3 dagen te verwachten. Perindopril Epidemiologisch bewijs aangaande het risico van teratogeniteit volgend op blootstelling aan ACE-remmers gedurende het eerste trimester van de zwangerschap is niet overtuigend; een klein verhoogd risico kan echter niet worden uitgesloten. Tenzij doorlopende ACE-remmertherapie als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die zwanger willen worden overstappen op een alternatieve antihypertensie behandeling met een veiligheidsprofiel voor het gebruik bij zwangerschap. Als zwangerschap is gediagnosticeerd, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt worden en indien nodig moet met een andere behandeling gestart worden. Blootstelling aan een ACE-remmer tijdens het tweede en derde trimester veroorzaakt foetotoxiciteit bij de mens (verminderde nierfunctie, oligohydramnie, vertraging van de verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling aan ACE-remmers vanaf het tweede trimester van de zwangerschap wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel te controleren door middel van een echografie. Zuigelingen wier moeders ACE-remmers hebben genomen moeten nauwkeurig onderzocht worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding: Het gebruik van Bipressil wordt niet aanbevolen tijdens de borstvoeding. Het is niet bekend of bisoprolol in moedermelk wordt uitgescheiden. Het is dan ook niet aan te raden borstvoeding te geven tijdens het gebruik van bisoprolol. Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van perindopril tijdens het geven van borstvoeding, wordt perindopril niet aanbevolen en verdienen alternatieve behandelingen met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding de voorkeur, met name wanneer het gaat om het voeden van pasgeboren of prematuur geboren zuigelingen.

Vruchtbaarheid: Er zijn geen klinische gegevens ten aanzien van de vruchtbaarheid en het gebruik van Bipressil.

Volwassenen

• 1 tablet /dag.
• Patiënten moeten gedurende minstens 4 weken gestabiliseerd zijn met bisoprolol en perindopril in dezelfde dosis.
• Dit combinatiepreparaat is niet geschikt als initiële behandeling.

Dosisaanpassingen

NIERINSUFFICIËNTIE

• Creatinineklaring > of = 60 ml/min: 1 tablet per dag.
• Creatinineklaring < 60 ml/min: niet geschikt. Individuele dosistitratie met de afzonderlijke bestanddelen wordt aanbevolen.

Toedieningswijze

• 's Morgens voor de maaltijd in te nemen.