Clozapine Sandoz Comp 30 X 100mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Agranulocytose Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. De incidentie van agranulocytose en het sterftecijfer bij diegenen die agranulocytose ontwikkelen, zijn aanzienlijk afgenomen sinds het instellen van de bepaling van het absolute aantal neutrofielen (ANC). De volgende voorzorgsmaatregelen zijn daarom verplicht en moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met officiële aanbevelingen.

Vanwege de risico's gerelateerd aan clozapine is het gebruik ervan beperkt tot patiënten bij wie behandeling is aangewezen zoals vermeld in rubriek 4.1 en die :  aanvankelijk normale neutrofielenwaarden (absoluut aantal neutrofielen; ANC) vertonen van ≥ 1 500/mm3 (1,5x109 /l) in de algemene populatie en ≥ 1000/mm3 (1,0x109 /l) bij patiënten met bevestigde benigne etnische neutropenie (BEN), en  patiënten waarbij regelmatige bepaling van het ANC kan worden uitgevoerd: wekelijks gedurende de eerste 18 weken en daarna maandelijks gedurende de volgende 34 weken. Na twaalf maanden moet het ANC om de twaalf weken worden gecontroleerd, als er in het eerste jaar geen neutropenie is voorgekomen. Na 24 maanden hoeft het ANC slechts eenmaal per jaar te worden bepaald, als er in de voorafgaande twee jaar geen neutropenie is voorgekomen. Als tijdens de behandeling lichte neutropenie is opgetreden en vervolgens gestabiliseerd en/of verdwenen is, moet het ANC gedurende de hele behandeling maandelijks worden gecontroleerd. Voordat een behandeling met clozapine wordt gestart, moeten patiënten eerst een bloedonderzoek (zie "agranulocytose") en een lichamelijk onderzoek ondergaan en moet de voorgeschiedenis worden bepaald. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte of abnormale bevindingen met betrekking tot het hart bij lichamelijk onderzoek moeten worden doorverwezen naar een specialist voor andere onderzoeken, die een ECG kunnen omvatten, en de patiënt mag alleen behandeld worden indien de verwachte voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's (zie rubriek 4.3). De behandelend arts moet het uitvoeren van een ecg vóór de behandeling in overweging nemen. De voorschrijvende artsen moeten zich strikt houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen. Voordat de behandeling wordt gestart, moeten artsen zich, naar hun beste weten, ervan verzekeren dat de patiënt niet eerder hematologische bijwerkingen heeft ondervonden door clozapine, waardoor het stopzetten ervan noodzakelijk was. Voorschriften mogen niet worden afgegeven voor periodes die langer zijn dan de tijd tussen twee bloedbeeldbepalingen. Onmiddellijke stopzetting van clozapine is verplicht als het ANC lager is dan 1000/mm3 (1,0 x 109 /l) op elk moment tijdens de behandeling met clozapine. Patiënten bij wie clozapine is stopgezet vanwege een ontoereikend ANC, mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine. Bij elk bezoek moet een patiënt die Clozapine Sandoz krijgt, eraan worden herinnerd onmiddellijk contact op te nemen met de behandelend arts als er zich een infectie ontwikkelt. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten zoals koorts of keelpijn en aan andere tekenen van infectie, die zouden kunnen wijzen op neutropenie. De patiënten en hun zorgverleners moeten worden geïnformeerd dat er onmiddellijk een bloedbeeldbepaling moet worden uitgevoerd in het geval één of meerdere van deze symptomen optreden. Voorschrijvende artsen wordt aangeraden om van alle patiënten de resultaten van het bloedonderzoek bij te houden en om alle noodzakelijke stappen te ondernemen om te voorkomen dat deze patiënten in de toekomst per ongeluk opnieuw worden blootgesteld. Patiënten met een voorgeschiedenis van primaire beenmergaandoeningen kunnen alleen worden behandeld als het voordeel opweegt tegen het risico. Zij moeten zorgvuldig worden onderzocht door een hematoloog voordat zij een behandeling starten met Clozapine Sandoz. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten met benigne etnische neutropenie (BEN); clozapine kan slechts worden gestart met goedkeuring van een hematoloog (zie de rubriek "Patiënten met benigne etnische neutropenie (BEN)") . Controle van het absolute aantal neutrofielen (ANC)

De bloedceldifferentiatie moet binnen 10 dagen vóór aanvang van de behandeling met clozapine worden bepaald om er zeker van te zijn dat alleen patiënten met een ANC > 1500/mm3 (1,5 x 109 /l) clozapine zullen krijgen. Na de start van de behandeling met clozapine moet het ANC worden gecontroleerd, en wel wekelijks gedurende de eerste 18 weken en vervolgens maandelijks gedurende de volgende 34 weken. Na twaalf maanden moet het ANC om de twaalf weken worden gecontroleerd, als er in het eerste jaar geen neutropenie is voorgekomen. Na 24 maanden hoeft het ANC slechts eenmaal per jaar te worden bepaald, als er in de voorafgaande twee jaar geen neutropenie is voorgekomen. Als tijdens de behandeling lichte neutropenie is opgetreden en vervolgens gestabiliseerd en/of verdwenen is, moet het ANC gedurende de hele behandeling maandelijks worden gecontroleerd. De controle moet worden voortgezet gedurende de hele behandeling zoals hierboven uiteengezet, en gedurende 4 weken na de volledige stopzetting van clozapine of totdat hematologisch herstel heeft plaatsgevonden (zie "Laag ANC" hieronder). Bij elk bezoek moet de patiënt eraan herinnerd worden onmiddellijk contact op te nemen met de behandelend arts als enige infectie, koorts, keelpijn of andere griepachtige verschijnselen optreden. De bloedceldifferentiatie moet onmiddellijk worden bepaald als er klachten of verschijnselen van een infectie optreden. Laag ANC Als tijdens de behandeling met clozapine het ANC daalt tot waarden tussen 1500/mm3 (1,5 x 109 /l) en 1000/mm3 (1,0 x 109 /l), dan moet ten minste tweemaal per week hematologische controle worden uitgevoerd tot het ANC is gestabiliseerd binnen een bereik van 1000-1500/mm3 (1,0-1,5 x 109 /l) of hoger. Na stabilisatie en/of herstel moet het ANC gedurende de hele behandeling maandelijks worden gecontroleerd. Onmiddellijke stopzetting van de behandeling met clozapine is verplicht als het ANC lager is dan 1000/mm3 (1,0 x 109 /l) tijdens de behandeling met clozapine. De bloedceldifferentiatie moet dan dagelijks worden bepaald en patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op griepachtige symptomen of andere symptomen die kunnen duiden op een infectie. Het wordt aangeraden om de hematologische waarden te bevestigen met twee bepalingen op twee achtereenvolgende dagen. De behandeling met clozapine moet echter worden stopgezet na de eerste bloedbepaling. Na stopzetten van clozapine is hematologische controle vereist totdat hematologisch herstel is opgetreden. Tabel 1 Te nemen maatregelen met betrekking tot clozapine op basis van de ANC-waarden voor de algemene populatie Aantal bloedcellen Te nemen maatregel ANC/mm3 (/l)  1500 ( 1,5 x 109 ) Behandeling met clozapine voortzetten. 1000 -1500 (1,0 x 109 - 1,5 x 109 ) Behandeling met clozapine voortzetten, tweemaal per week het bloed testen totdat aantallen stabiliseren of toenemen, en vervolgens maandelijks na stabilisatie en/of herstel.

< 1000 (< 1,0 x 109 ) Behandeling met clozapine onmiddellijk stopzetten, het bloed dagelijks testen totdat de hematologische afwijking is hersteld, controleren op infectie. De patiënt niet opnieuw blootstellen. Als clozapine is stopgezet en het ANC daalt tot onder 1000/mm3 (1,0 x 109 /l), dan moet de behandeling van deze aandoening worden begeleid door een ervaren hematoloog. Patiënten met benigne etnische neutropenie (BEN) Bij patiënten met bevestigde BEN is de gecorrigeerde ANC-drempelwaarde voor het starten of voortzetten van het gebruik van clozapine een ANC van ≥ 1 000/mm3 (1,0 × 109 /l). Als het ANC tussen 500 en 999/mm3 (0,5–0,9×109 /l) ligt, moet tweemaal per week controle plaatsvinden. De behandeling met clozapine moet worden gestaakt als het ANC lager is dan 500/mm3 (0,5 × 109 /l). Tabel 2. Te nemen maatregelen met betrekking tot Clozapine Sandoz op basis van de ANC-waarden voor BEN-patiënten ANC/mm3 (/l) Te nemen maatregel ≥ 1 000 (≥ 1,0x109 ) Behandeling met Clozapine Sandoz voortzetten. 500-999 (0,5x109 -0,9x109 ) Behandeling met Clozapine Sandoz voortzetten, tweemaal per week het bloed testen totdat aantallen stabiliseren of toenemen, en vervolgens maandelijks na stabilisatie en/of herstel. < 500 (< 0,5x109 ) Behandeling met Clozapine Sandoz onmiddellijk stopzetten, het bloed dagelijks testen totdat hematologische afwijking is hersteld, controleren op infectie. De patiënt niet opnieuw blootstellen. Stopzetting van de behandeling om hematologische redenen Patiënten waarbij clozapine is stopgezet vanwege een deficiënt ANC (zie hierboven), mogen niet opnieuw aan clozapine worden blootgesteld. De voorschrijvende artsen wordt aangeraden om alle bloedresultaten van de patiënten bij te houden en om de noodzakelijke stappen te zetten om te voorkomen dat de patiënt per ongeluk opnieuw wordt blootgesteld. In geval van volledige stopzetting dienen patiënten gedurende vier weken wekelijks te worden gecontroleerd. Stopzetting van de behandeling om andere redenen Patiënten die clozapine langer dan twee jaar hebben gekregen zonder dat neutropenie is voorgekomen en bij wie de behandeling is onderbroken vanwege andere oorzaken dan neutropenie, hoeven het wekelijkse controleschema niet toe te passen en kunnen het schema hervatten dat vóór de onderbreking werd gebruikt, ongeacht de duur van de onderbreking (d.w.z. jaarlijkse controle). In geval van volledige stopzetting hoeven deze patiënten niet wekelijks te worden gecontroleerd gedurende vier weken. Bij patiënten die clozapine tussen 18 weken en twee jaar of langer dan twee jaar hebben gekregen en die een voorgeschiedenis van lichte neutropenie hebben die niet tot onderbreking van de behandeling heeft geleid, evenals bij patiënten bij wie de behandeling gedurende meer dan drie dagen maar minder dan vier weken is onderbroken, moet het ANC gedurende nog eens zes weken wekelijks worden gecontroleerd. Als er geen hematologische afwijking optreedt, kan de controle met tussenpozen van niet meer dan vier weken worden hervat. Als de behandeling met clozapine vier weken of langer onderbroken is geweest, is wekelijkse controle vereist gedurende de volgende 18 weken van de behandeling en moet de dosis opnieuw worden getitreerd (zie rubriek 4.2). In geval van volledige stopzetting dienen deze patiënten gedurende 4 weken wekelijks te worden gecontroleerd. Tabel 3 hieronder geeft een overzicht van de ANC-controles na onderbreking van de behandeling met Clozapine Sandoz. Tabel 3. ANC-controles bij hervatting van clozapine na onderbreking van de behandeling om andere (niet-hematologische) redenen Duur van de behandeling vóór onderbreking Neutropenie-episoden vóór onderbreking Duur van de onderbreking Aanbevolen ANC�controles ≥ twee jaar nee irrelevant Schema vóór de onderbreking (d.w.z. jaarlijkse controle). ≥ twee jaar ja drie dagen tot < vier weken Wekelijks gedurende zes weken. Indien na die periode geen hematologische afwijking optreedt, moeten controles met tussenpozen van niet meer dan vier weken plaatsvinden.

18 weken– twee jaar ja/nee drie dagen tot < vier weken ≥ twee jaar ja ≥ vier weken Wekelijks gedurende de volgende 18 weken van de behandeling, vervolgens maandelijks. De dosis moet opnieuw worden getitreerd. 18 weken – twee jaar ja/nee ≥ vier weken

Schizofrenie en psychose

• Patiënten met therapieresistente schizofrenie of patiënten die ernstige, onbehandelbare neurologische bijwerkingen vertonen op andere antipsychotica, met inbegrip van atypische antipsychotica
• Therapieresistentie wordt gedefinieerd als het uitblijven van een bevredigende klinische verbetering ondanks het gebruik van adequate doses van minstens twee verschillende antipsychotica, waaronder een atypisch antipsychoticum, gedurende een voldoende lange tijd
• Psychotische stoornissen die optreden bij de ziekte van Parkinson, als een standaardbehandeling geen resultaat oplevert

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is clozapine.
Elke tablet bevat 25 mg clozapine.
Elke tablet bevat 50 mg clozapine.
Elke tablet bevat 100 mg clozapine.

De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, maïszetmeel, watervrije colloïdale silica, natriumlaurylsulfaat, povidone (K25), microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (type A) en magnesiumstearaat.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in? Neemt u naast Clozapine Sandoz nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen of kruidenpreparaten. Mogelijk moet u een andere hoeveelheid van uw geneesmiddelen of andere geneesmiddelen innemen.

Neem Clozapine Sandoz niet samen in met geneesmiddelen die een goede werking van het beenmerg stoppen en/of het aantal bloedcellen dat het lichaam produceert doen dalen, zoals: − carbamazepine, een geneesmiddel voor de behandeling van epilepsie. − bepaalde antibiotica: chloramfenicol, sulfonamiden zoals co-trimoxazol. − bepaalde pijnstillers: pyrazolonpijnstillers zoals fenylbutazon. − penicillamine, een geneesmiddel voor de behandeling van reumatische gewrichtsontstekingen. − cytotoxische middelen, geneesmiddelen die worden gebruikt bij chemotherapie. − langwerkende depot-injecties met antipsychotica. Deze geneesmiddelen vergroten uw risico op het ontwikkelen van agranulocytose (gebrek aan witte bloedcellen).

Als u Clozapine Sandoz tegelijkertijd gebruikt met een ander geneesmiddel, kan dit invloed hebben op hoe goed Clozapine Sandoz en/of het andere geneesmiddel werkt. Vertel het uw arts als u van plan bent om in de nabije toekomst een van de volgende geneesmiddelen te gaan gebruiken, als u die middelen momenteel gebruikt (zelfs als de behandeling bijna gedaan is) of als u kort geleden moest stoppen met het gebruik van die middelen: − geneesmiddelen voor de behandeling van depressies, zoals lithium, fluvoxamine, tricyclische antidepressiva, MAO-remmers, citalopram, paroxetine, fluoxetine en sertraline. − andere antipsychotica voor de behandeling van geestesziekten zoals perazine. − benzodiazepines en andere geneesmiddelen voor de behandeling van angst- of slaapstoornissen. − narcotica en andere geneesmiddelen die uw ademhaling kunnen beïnvloeden. − geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie onder controle te houden zoals fenytoïne en valproïnezuur. − geneesmiddelen voor de behandeling van hoge of lage bloeddruk zoals adrenaline en noradrenaline. − warfarine, een geneesmiddel ter voorkoming van bloedstolsels. − antihistaminica, geneesmiddelen voor de behandeling van verkoudheid of allergieën zoals

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vragen om ogenblikkelijke medische zorg. Licht uw arts onmiddellijk in voordat u de volgende tablet Clozapine Sandoz inneemt als u een van de volgende symptomen ervaart:

Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen): - ernstige constipatie. Uw arts moet dit behandelen om verdere complicaties te voorkomen. - snelle hartslag.

Vaak (kunnen optreden bij tot 1 op de 10 mensen): - tekenen van verkoudheid, koorts, griepachtige verschijnselen, een pijnlijke keel of een andere infectie. U dient een dringend bloedonderzoek te krijgen om te controleren of uw symptomen verband houden met uw geneesmiddel. - aanvallen. - plotseling flauwvallen of verlies van bewustzijn met spierzwakte (syncope)

Soms (kunnen optreden bij tot 1 op de 100 mensen): - een plotselinge stijging van de lichaamstemperatuur en stijve spieren, wat kan leiden tot het verlies van bewustzijn (maligne neuroleptisch syndroom), omdat u een ernstige bijwerking kunt ervaren die ogenblikkelijk medische zorg vereist. - licht gevoel in het hoofd, duizeligheid of flauwvallen bij het opstaan vanuit een zittende of liggende houding, omdat dit de kans op vallen kan vergroten.

Zelden (kunnen optreden bij tot 1 op de 1.000 mensen): - tekenen van een luchtweginfectie of pneumonie zoals koorts, hoesten, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling. - ernstige, brandende pijn in de bovenbuik die uitstraalt naar de rug en gepaard gaat met misselijkheid of braken.

Zeer zelden (kunnen optreden bij tot 1 op de 10.000 mensen): - toename van het aantal bloedplaatjes met mogelijke stolling in de bloedvaten, oncontroleerbare bewegingen van mond/tong en ledematen, obsessieve gedachten en dwangmatig repetitief gedrag (obsessieve compulsieve symptomen), huidreacties, zwelling vóór het oor (vergroting van de speekselklieren), moeite met ademhalen, zeer hoge gehaltes aan triglyceriden of cholesterol in het bloed, afwijking aan de hartspier (cardiomyopathie), gestopte hartslag (hartstilstand), plotse onverklaarde dood.

Frequentie onbekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): - veranderingen van de hersenactiviteit (elektro-encefalogram/eeg), diarree, maaglast, zuurbranden, maaglast na een maaltijd, spierzwakte, spierspasmen, spierpijn, verstopte neus, nachtelijk bedplassen, plotselinge, niet-controleerbare stijging van de bloeddruk (pseudofeochromocytoom), onwillekeurige buiging van het lichaam naar een kant (pleurothotonus), een gestoorde zaadlozing bij mannen, waarbij het zaad niet via de penis naar buiten wordt gestuwd maar in de blaas terechtkomt (droog orgasme of retrograde ejaculatie), uitslag, paarsrode vlekjes, koorts of jeuk door ontsteking van bloedvaten, ontsteking van de dikke darm leidende tot diarree, buikpijn, koorts, verandering in huidskleur.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• U bent allergisch voor clozapine of één van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek inhoud van de verpakking en overige informatie.
• U bent niet in staat om regelmatig bloedonderzoek te laten verrichten.
• Er werd u gezegd dat u een laag aantal witte bloedcellen hebt (bijv. leukopenie of agranulocytose), vooral als dit veroorzaakt werd door geneesmiddelen. Dit is niet van toepassing als u een laag aantal witte bloedcellen had als gevolg van eerdere chemotherapie.
• U moest voorheen stoppen met het gebruik van Clozapine Sandoz vanwege ernstige bijwerkingen (bijv. agranulocytose of hartproblemen).
• U wordt behandeld of bent behandeld geweest met langwerkende depot-injecties met antipsychotica.
• U lijdt aan een beenmergziekte of heeft ooit een beenmergziekte gehad.
• U lijdt ongecontroleerde epilepsie (aanvallen of stuipen).
• U lijdt aan een acute geestesziekte ten gevolge van alcohol of drugs (bijv. narcotica).
• U lijdt aan een verminderd bewustzijn en ernstige slaperigheid.
• U lijdt aan een circulatiecollaps die kan optreden als gevolg van een ernstige shock.
• U lijdt aan een ernstige nieraandoening.
• U lijdt aan myocarditis (een ontsteking van de hartspier).
• U lijdt aan een andere ernstige hartaandoening.
• U heeft symptomen van een actieve leverziekte, zoals geelzucht (vergeling van de huid en ogen, misselijkheid en verlies van eetlust).
• U lijdt aan een andere ernstige leveraandoening.
• U lijdt aan paralytische ileus (uw darmen werken niet goed en u hebt ernstige constipatie).
• U gebruikt een geneesmiddel dat de juiste werking van uw beenmerg stopt.
• U gebruikt een geneesmiddel dat het aantal witte cellen in uw bloed verlaagt.

Licht uw arts in als één van de bovenstaande punten op u van toepassing is en neem Clozapine Sandoz niet in.
Clozapine Sandoz mag niet worden gegeven aan personen die buiten bewustzijn of in coma zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Voor clozapine zijn er slechts beperkte klinische gegevens over het gebruik tijdens de zwangerschap. Dierstudies geven geen indicatie voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. Pasgeborenen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder clozapine), lopen het risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood en voedingsstoornissen. Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd. Borstvoeding Dierproeven suggereren dat clozapine wordt uitgescheiden in de moedermelk en een effect heeft bij het zogende kind; daarom mogen moeders die Clozapine Sandoz gebruiken, geen borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Op basis van de beperkte beschikbare gegevens over de effecten van clozapine op de humane vruchtbaarheid kan geen conclusie worden getrokken. In mannelijke en vrouwelijke ratten had clozapine geen effect op de vruchtbaarheid bij doses tot 40 mg/kg, overeenkomend met een humane dosis van 6,4 mg/kg of ongeveer een derde van de maximaal toelaatbare humane dosis bij volwassenen. Vrouwen van vruchtbare leeftijd Een terugkeer van de normale menstruatie kan optreden als gevolg van de omschakeling van andere antipsychotica naar clozapine. Adequate contraceptieve maatregelen moeten daarom worden genomen door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Therapieresistente schizofrenie

• Dag 1: 12,5 mg, 1 of 2x/dag
• Dag 2: 25 mg, 1 of 2x/dag
• Vervolgens individuele dosisaanpassing
  • met stappen van 25 tot 50 mg tot 300 mg/dag in 2 à 3 weken
  • indien nodig, verdere dosisverhoging met stappen van 50 tot 100 mg om de 0,5 à 1 weken
  • Standaarddosis: 200 tot 450 mg/dag
  • Maximale dosis: 900 mg/dag
  • Onderhoudsdosis: vaak is dosisvermindering mogelijk na bereiken van het maximale therapeutische effect
  • Einde van de behandeling: de dosis geleidelijk verlagen gedurende 1 à 2 weken

Psychotische stoornissen bij Parkinson

• Startdosis: 12,5 mg 's avonds
• Vervolgens individuele dosisaanpassing
• met stappen van 12,5 mg max. 2x/week tot max. 50 mg/dag in 2 weken
• indien nodig, verdere dosisverhoging met stappen van 12,5 mg/week
• Standaarddosis: 25 tot 37,5 mg/dag
• Maximale dosis: 100 mg /dag
• Einde van de behandeling: de dosis met stappen van 12,5 mg verlagen gedurende 1 à 2 weken

Toedieningswijze

• > 200 mg/dag: de dosis verdelen; indien ongelijke doses, de hoogste innemen bij het slapengaan
• < 200 mg/dag: mag in 1 inname, 's avonds