Combivir Tabl 60

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant zijn voor lamivudine en zidovudine. Er zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor het combinatieproduct Combivir. Het wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2). De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen. Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Opportunistische infecties Patiënten die Combivir of andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met hiv-infectie. Hematologische bijwerkingen Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de hiv. Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Combivir ontvangen. Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling. Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische hiv in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens tenminste maandelijks. Bij patiënten in een vroeg stadium van hiv komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor. Afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden. Indien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Combivir, kan het noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen. Dit is ook het geval bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g/ dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen. Pancreatitis Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of zidovudine. Het is echter onduidelijk of deze gevallen te wijten waren aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv. De behandeling met Combivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis. Lactaatacidose lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatose en is gerapporteerd bij het gebruik van zidovudine. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek). Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie. Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling. Behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen. Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd. Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv. Lipoatrofie Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Combivir en Trizivir). Er moet op een alternatief regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie. Gewicht en metabole parameters Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is. Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy - CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonia (vaak PCP genoemd). Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Leverziekte Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en hepatitis B virus (HBV), is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting der productkenmerken (SmPC). De veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine is niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverziekten. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen. Indien het gebruik van Combivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met HBV, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie gedurende vier maanden te controleren, omdat het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis. Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens de antivirale combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen. Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5). Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Combivir mag niet ingenomen worden met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met geneesmiddelen die emtricitabine bevatten. De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen, kan sprake zijn van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin Combivir werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden. Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt, wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine, geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Combivir. Combivir dient te worden stopgezet en de afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen. Hulpstoffen Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Behandeling van retrovirusinfecties : - t.g.v. HIV-infectie bij volwassenen of kinderen met tekens van progressieve of gevorderde immuundeficiëntie, bij voorkeur in combinatie met andere antiretrovirale farmaca... OPGELET: - roeit de infectie niet uit, maar vertraagt enkel de progressie van de ziekte (vooral in tritherapie)!!!

Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke 150/300 mg tablet bevat 0,945 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Combivir bevat lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die worden waargenomen bij deze afzonderlijke geneesmiddelen relevant voor Combivir. In klinisch onderzoek is aangetoond dat er geen klinisch significante interacties optreden tussen lamivudine en zidovudine.

Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen: gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan zidovudine kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld door transporteiwitten van organische kationen (OCT's); gelijktijdige toediening van lamivudine met OCT-remmers of met nefrotoxische geneesmiddelen kan de blootstelling aan lamivudine verhogen.

Lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6), en dit enzymsysteem zelf wordt ook door geen van beide geneesmiddelen geremd of geïnduceerd. Er bestaat daarom een geringe mogelijkheid op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die door belangrijke P450-enzymen worden gemetaboliseerd.

Alleen bij volwassenen is interactieonderzoek uitgevoerd. De hierna vermelde lijst bevat niet alle mogelijke interacties maar is wel representatief voor de bestudeerde klassen.

Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie Geometrisch gemiddelde Aanbeveling ten aanzien van gelijktijdige toediening

ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN didanosine/lamivudine interactie niet onderzocht geen aanpassing van de dosering noodzakelijk didanosine/zidovudine interactie niet onderzocht stavudine/lamivudine interactie niet onderzocht combinatie niet aanbevolen stavudine/zidovudine in-vitro antagonisme van anti-hiv-activiteit tussen stavudine en zidovudine zou kunnen leiden tot een verminderde effectiviteit van beide geneesmiddelen ANTI-INFECTIVA atovaquon/lamivudine interactie niet onderzocht aangezien er slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, is de klinische significantie onbekend atovaquon/zidovudine (750 mg tweemaal daags met voedsel/200 mg driemaal daags) zidovudine AUC 33% atovaquon AUC  claritromycine/lamivudine interactie niet onderzocht afzonderlijke toediening van Combivir en claritromycine met een tussenpoos van ten minste 2 uur claritromycine/zidovudine (500 mg tweemaal daags/100 mg iedere 4 uur) zidovudine AUC 12% trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol)/lamivudine (160 mg/800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen/300 mg eenmalige dosering) lamivudine: AUC 40% trimethoprim: AUC  sulfamethoxazol: AUC  (remming van het organische kation transportsysteem ) geen aanpassing van de Combivir dosering noodzakelijk, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2) wanneer gelijktijdige toediening met co-trimoxazol aangewezen is, moeten de patiënten klinisch worden gecontroleerd. Hoge doseringen trimethoprim/sulfamethoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jirovecii pneumonie (PCP) en toxoplasmose zijn niet onderzocht en moeten worden vermeden trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol)/zidovudine interactie niet onderzocht ANTIMYCOTICA fluconazol/lamivudine interactie niet onderzocht aangezien er slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, is de klinische significantie onbekend. Controleer op tekenen van zidovudine intoxicatie (zie rubriek 4.8) fluconazol/zidovudine (400 mg eenmaal daags/200 mg driemaal daags) zidovudine AUC 74% (UGT-remming) GENEESMIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIA rifampicine/lamivudine interactie niet onderzocht onvoldoende gegevens om aanbevelingen te doen ten aanzien van aanpassing van de dosering rifampicine/zidovudine (600 mg eenmaal daags/200 mg driemaal daags) zidovudine AUC 48% (UGT-inductie)

ANTICONVULSIVA fenobarbital/lamivudine interactie niet onderzocht onvoldoende gegevens om aanbevelingen te doen ten aanzien van aanpassing van de dosering fenobarbital/zidovudine interactie niet onderzocht mogelijkheid op lichte verlaging van de zidovudine plasmaconcentraties door UGT-inductie fenytoïne/lamivudine interactie niet onderzocht controleer fenytoïne concentraties fenytoïne/zidovudine fenytoïne AUC  valproïnezuur/lamivudine interactie niet onderzocht valproïnezuur/zidovudine (250 mg of 500 mg driemaal daags/100 mg driemaal daags) zidovudine AUC 80% (UGT-remming) aangezien er slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, is de klinische significantie onbekend. Controleer op tekenen van zidovudine intoxicatie (zie rubriek 4.8)

Er zijn bijwerkingen gerapporteerd tijdens de behandeling van hiv met lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie. In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling van de hiv, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces. Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verwacht. Er is geen aanwijzing voor aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee componenten. Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4). De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die Combivir krijgen, moeten regelmatig onderzocht en ondervraagd worden op tekenen van lipoatrofie. Indien lipoatrofie zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met Combivir niet worden voortgezet (zie rubriek 4.4). Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4). Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). Lamivudine Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer zelden: lactaatacidose Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels Lever- en galaandoeningen Soms: voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen (ASAT, ALAT) Zelden: hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia Zelden: angio-oedeem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts Zidovudine Het bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn. De meest ernstige bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en leukopenie. Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van hiv (vooral wanneer er voor aanvang van de behandeling een lage beenmergreserve is) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm3 (zie rubriek 4.4). De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden. Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie) Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie Psychische stoornissen Zelden: angst en depressie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies Hartaandoeningen Zelden: cardiomyopathie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: kortademigheid Zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn, diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis Lever- en galaandoeningen Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag en pruritus Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Soms: myopathie Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: veranderde plasfrequentie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: gynaecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: malaise Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen consequent afneemt in de tijd gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
Zidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 10⁹/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l). Derhalve is Combivir gecontraïndiceerd bij deze patiënten.

Zwangerschap Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van hiv-overdracht van moeder op foetus vermindert. Er is een groot aantal gegevens over zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine ingenomen hebben; er zijn geen aanwijzingen dat er misvormingen optreden (meer dan 3.000 gegevens na blootstelling in het eerste trimester per actief bestanddeel, waarvan meer dan 2.000 gegevens met blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine). Gebaseerd op dit grote aantal gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk. De actieve bestanddelen van Combivir kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; van zidovudine is in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudine-bevattende geneesmiddelen zoals Combivir en die vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van re�activatie van hepatitis overwogen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt. Mitochondriale disfunctie: voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4). Borstvoeding Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.

Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's jonger dan 3 maanden. Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv geïnfecteerde vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk. Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen. Vruchtbaarheid Noch van zidovudine noch van lamivudine is in onderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten aangetoond dat de vruchtbaarheid wordt verminderd. Er zijn geen gegevens over het effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen. Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de spermatozoën beïnvloedt.

Volwassenen en adolescenten > 30 kg

• Aanbevolen dosering: tweemaal daags één tablet

Kinderen van 21 tot 30 kg

• Aanbevolen dosering: een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de avond

Kinderen van 14 tot 21 kg

• Aanbevolen dosering: tweemaal daags een halve tablet

Toedieningswijze

• Met of zonder voedsel
• Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel door te slikken zonder ze te breken
• Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet worden ingenomen